LOCALIZAÇÃO DOS RECEPTORES DE ESTRÓGENO NO CÉREBRO E AS REPERCUSSÕES DA DEFICIÊNCIA DE ESTRÓGENO. FISIOLOGIA–ENDOCRINOLOGIA–NEUROENDOCRINOLOGIA–GENÉTICA–ENDÓCRINO-PEDIATRIA (SUBDIVISÃO DA ENDOCRINOLOGIA): DR. JOÃO SANTOS CAIO JR. ET DRA. HENRIQUETA VERLANGIERI CAIO.

Figura 2: funções neurológicas afetadas pela transição da perimenopausa.

Regiões do cérebro e suas funções correspondentes fornecer um mapa dos circuitos neurais reguladas pelo estrogênio e uma base neurobiológica para o conjunto de sintomas que podem surgir durante a perimenopausa. Nuclear, receptores de estrogênio associada à membrana mitocondrial e estão distribuídos dentro de cada um dos circuitos neurais e pode estar presente em ambos os neurônios e células gliais. Embora a distribuição completa de ER-ER-α e β continua a ser completamente mapeada em seres humanos, em roedores, a localização destes receptores é bem documentada. A desregulação da sinalização de estrogênio, seja através de alterações na concentração de estrogênio ou através de modificações do receptor de estrógeno, vai afetar a ativação do circuito neural e, assim, a função neurológica. Abreviaturas: ER, receptor de estrógeno; GPER, acoplado à proteína G de receptores de estrogênio.

Estruturas neurais no cérebro que controlam as funções múltiplas afetadas durante a transição da perimenopausa são preenchidas com vários tipos de receptores de estrógeno (Fig. 2). Até o momento, três receptores de estrogênio distintos foram identificados: o receptor de estrogênio 1 (ESR1; vulgarmente conhecido como ER-α), receptor de estrogênio 2 (ESR2; vulgarmente conhecido como ER-β) e acoplado à proteína G um receptor de estrogênio (GPER; anteriormente conhecido como GPR30). Como o estrogênio funciona como um regulador dos sistemas neurológicos que geram os sintomas associados com a perimenopausa, a localização dos receptores de estrogênio precisa ser coincidente com as regiões neuroanatômicas relevantes. A abundância de receptores de estrogênio no núcleo pré-óptico do hipotálamo, que é o centro termorregulador primário, está entre os mais densos no cérebro. Da mesma forma, o núcleo supraquiasmático do hipotálamo, que tem um papel central na regulação do sono e ritmos circadianos, é rico em receptores estrogênicos. Em regiões do cérebro que são cruciais para o aprendizado e a memória, os receptores de estrogênio estão presentes no córtex pré-frontal, em cada uma das subáreas do hipocampo, na amígdala, no córtex cingulado, no córtex retrosplenial. Os neurônios 5-hidroxitriptaminérgicos do núcleo da rafe (os núcleos da rafe são núcleos encontrados no tronco cerebral. Sua principal função é a secreção de serotonina para o resto do cérebro) são positivos para receptores de estrogênio, assim como os neurônios adrenérgicos do locus coeruleus (locus cœruleus é uma estrutura do cérebro humano, localizado na massa cinzenta central ponta caudal sendo formada por um aglomerado de neurônios capazes de sintetizar e produzir quantidades significativas de catecolaminas endógenas em especial a noradrenalina,atua também na Epinefrina, que causa efeito relacionado ao stress físico ou mental e aumenta o batimento cardíaco). 

A remoção dos ovários antes da menopausa induz os sintomas neurológicos da transição da perimenopausa, considerando que o reestabelecimento de estrogênio previne ou inverte os sintomas neurológicos. A progesterona, que também é produzida pelos ovários, não parece ter os mesmos efeitos neuronais e, em muitos casos, antagoniza as ações neurais do estrogênio. 

A pré-clínica e clínica: o eixo hipotálamo – hipófise – ovários - estrógeno regula vários sistemas neurológicos e funções no cérebro através de uma rede de receptores de estrógeno, assim, o estrógeno é um regulador mestre que garante que o cérebro pode efetivamente responder dentro de prazos que variam de rápido (segundos a minutos), intermediário (de minutos a horas) e longo (horas ou dias) para regular e coordenar vários sistemas (Figs. 2 e 3) Além disso, o estrogênio faz a sinalização através desta rede de receptores garantindo que os neurônios possam gerar energia suficiente para atender a demanda. As alterações, quer na disponibilidade de estrogênio ou na sua rede de receptores, podem afetar a sinalização intracelular e a função do circuito neural. Enquanto os meandros de receptores de estrógeno e as cascatas de sinalização estão bem caracterizados, a coordenação em toda a rede de receptores de estrógeno necessária para a função do circuito neural aguarda investigação detalhada. 

Figure 3: Estrogen receptor network.

A rede do receptor de estrogênio integra as respostas celulares e funções do cérebro. A ligação estrogênica e a ativação dos receptores ligados à membrana, MER-ct, p-mer e gper, conduz à ativação de vias de sinalização que regulam a expressão de genes de respostas iniciais e intermediárias. Estruge ligação para os receptores de estrogênio nucleares, ER-a e ER-p, resulta na ativação de vias de transcrição que regulam a expressão de genes de resposta tardia. A ativação e a translocação de ER-β para a mitocôndria tem sido implicada na regulação da expressão de genes mitocondriais. Além disso, o estrogênio pode modular a expressão gênica de transcrição, activado por qualquer uma das vias de sinalização ou rápida da transcrição, através da regulação epigenética. Esta rede de receptores permite a integração de sinais através de vias de resposta rápida, intermediários e tardios para coordenar um amplo espectro de elementos celulares, incluindo os transportadores de substrato, enzimas metabólicas e processos catalíticos, que, finalmente, resulta na geração de energia para alimentar a função neurológica. Abreviaturas: ER, receptor de estrógeno; GPER, acoplado a proteína G do receptor de estrogénio 1; Mer, receptor de estrogênio membrana; mtER, receptor de estrogênio mitocondrial.

Dr. João Santos Caio Jr. 

Endocrinologia – Neuroendocrinologista 

CRM 20611 

Dra. Henriqueta V. Caio 

Endocrinologista – Medicina Interna 

CRM 28930 

Como saber mais:
1. Relógios circadianos mantêm organismos em sincronia com ciclos diários como iluminação, ou seja, dia e noite, atividade e disponibilidade de alimentos em seres humanos e bactéria, etc...
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2. O relógio circadiano em cianobactérias tem o necessário período de 24 horas, apesar de suas três proteínas componentes com atividades bioquímicas que ocorrem em uma escala de tempo muito mais rápido...
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DOS AUTORES PROSPECTIVOS ET REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA.

Referências Bibliográficas:
Caio Jr, João Santos, Dr.; Endocrinologista, Neuroendocrinologista, Caio,H. V., Dra. Endocrinologista, Medicina Interna – Van Der Häägen Brazil, São Paulo, Brasil; Berman DM, Desai N, Wang X, Karhadkar SS, Reynon M, Abate-Shen C, Beachy PA, Shen MM. Roles for Hedgehog signaling in androgen production and prostate ductal morphogenesis. Dev Biol 267:387–398, 2004; Berman KF, Schmidt PJ, Rubinow DR, Danaceau MA, Van Horn JD, Esposito G, Ostrem JL, Weinberger DR. Modulation of cognition-specific cortical activity by gonadal steroids: a positron-emission tomography study in women. Proc Natl Acad Sci USA 94: 8836–8841, 1997; Beyer C, Kolbinger W, Froehlich U, Pilgrim C, Reisert I. Sex differences of hypothalamic prolactin cells develop independently of the presence of sex steroids. Brain Res 593: 253–256, 1992; Bilezikian JP. Anabolic therapy for osteoporosis. Int J Fertil Womens Med 50: 53–60, 2005; Blizzard TA, Dininno F, Morgan JD, 2nd Chen HY, Wu JY, Kim S, Chan W, Birzin ET, Yang YT, Pai LY, Fitzgerald PM, Sharma N, Li Y, Zhang Z, Hayes EC, Dasilva CA, Tang W, Rohrer SP, Schaeffer JM, Hammond ML. Estrogen receptor ligands. Part 9: Dihydrobenzoxathiin SERAMs with alkyl substituted pyrrolidine side chains and linkers. Bioorg Med Chem Lett 15: 107–113, 2005; Bolger R, Wiese TE, Ervin K, Nestich S, Checovich W. Rapid screening of environmental chemicals for estrogen receptor binding capacity. Environ Health Perspect 106: 551–557, 1998; Brusadelli A, Sialino H, Piepoli T, Pollio G, Maggi A. Expression of the estrogen-regulated gene Nip2 during rat brain maturation. Int J Dev Neurosci 18: 317–320, 2000; Brzozowski AM, Pike AC, Dauter Z, Hubbard RE, Bonn T, Engstrom O, Ohman L, Greene GL, Gustafsson JA, Carlquist M. Molecular basis of agonism and antagonism in the oestrogen receptor. Nature 389: 753–758, 1997; Chan CM, Lykkesfeldt AE, Parker MG, Dowsett M. Expression of nuclear receptor interacting proteins TIF-1, SUG-1, receptor interacting protein 140, corepressor SMRT in tamoxifen-resistant breast cancer. Clin Cancer Res 5: 3460–3467, 1999; Chia S, Bryce C, Gelmon K. The 2000 EBCTCG overview: a widening gap. Lancet 365: 1665–1666,2005; Chu S, Fuller PJ. Identification of a splice variant of the rat estrogen receptor beta gene. Mol Cell Endocrinol 132: 195–199, 1997; Chun TY, Gregg D, Sarkar DK, Gorski J. Differential regulation by estrogens of growth and prolactin synthesis in pituitary cells suggests that only a small pool of estrogen receptors is required for growth. Proc Natl Acad Sci USA 95: 2325–2330, 1998; Claessens F, Gewirth DT. DNA recognition by nuclear receptors. In: Essays in Biochemistry: Nuclear Receptor Superfamily. London: Portland, 2004, p. 59–72; Clarke M. Meta-analyses of adjuvant therapies for women with early breast cancer: the Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group overview. Ann Oncol 17 Suppl 10: 59–62, 2006; Couse JF, Korach KS. Estrogen receptor null mice: what have we learned and where will they lead us.Endocr Rev 20: 358–417, 1999; Coutts AS, Murphy LC. Elevated mitogen-activated protein kinase activity in estrogen-nonresponsive human breast cancer cells. Cancer Res 58: 4071–4074,1998. 

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